一、基本信息

概述：奧爾波特綜合征Alport syndrome（本文后稱Alport綜合征）是一種遺傳性膠原病，為編碼Ⅳ型膠原蛋白α-3鏈、α-4鏈和α-5鏈的基因COL4An（n=3、4、5）突變導致的基底膜病變。最常累及腎臟，其次累及眼和耳。由于上述突變導致器官膠原結構異常，進而表現為遺傳性腎小球疾病，包括血尿、蛋白尿及腎功能進行性下降，常伴有感音神經性聽力損失和眼部異常。

病因：Alport綜合征病理機制的分子基礎是編碼Ⅳ型膠原蛋白的基因發(fā)生突變，使其α-3鏈、α-4鏈或α-5鏈結構和功能異常，進而導致腎小球、眼及內耳基底膜的Ⅳ型膠原結構和功能損害而致病。常見的遺傳方式依次為X連鎖遺傳（80％～85％）、常染色體隱性（15％）遺傳和常染色體顯性遺傳（5％）。表現為X連鎖遺傳者幾乎均為COL4A5基因突變。該基因位于X染色體q22片段，編碼Ⅳ型膠原蛋白α5鏈（α5【Ⅳ】）。常染色體隱性遺傳及顯性遺傳者為COL4A3或COL4A4基因突變，該基因位于2號染色體，編碼Ⅳ型膠原蛋白α3及α4鏈。

突變基因和突變類型的不同決定其臨床表現的差異。COL4A5基因缺失及嚴重的剪接錯誤會導致嚴重的腎臟損傷和早期聽力損失；錯義突變可能會造成青少年型聽力損失、成人型伴或不伴有聽力損失。COL4A5基因5’末端及鄰近COL4A6基因5’末端缺失則可能出現食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因（染色體2）突變的純合子或雜合子會表現為常染色體隱性的Alport綜合征，雜合子突變則表現為良性家族性血尿的疾�。ㄈ缂易逍员』�底膜病TBMD）。

流行病學：由于缺乏大樣本流行病學數據，發(fā)病率尚不清楚。美國報告的Alport綜合征的基因頻率為1/10000～1/5000。男性和女性的發(fā)病率及病情輕重與突變基因類型有關。X連鎖遺傳者男女均可發(fā)病，但男性發(fā)病率高于女性，且病情較女性重。

二、疾病診斷

臨床表現：Alport綜合征可于兒童期早期起病。典型的臨床表現包括腎臟、眼部改變及聽力受損。腎臟表現為血尿、蛋白尿和腎功能進行性惡化，其中血尿常為持續(xù)性鏡下血尿，可在運動后或發(fā)熱時出現肉眼血尿，更常見于青少年型。聽力改變?yōu)楦幸羯窠浶月犃�損失，并隨病程逐漸加重，但需注意進展為ESRD的X染色體連鎖遺傳患者不一定會出現明顯聽力下降，因此不能將聽力下降視為Alport綜合征固有特征，否則容易造成漏診。眼部異常表現為近視、青年環(huán)和白內障，但缺乏特異性。三種具有診斷意義的眼部改變包括：前圓錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網膜斑（視網膜中心凹區(qū)域周圍的白色或黃色顆粒）。我國男性患者聽力受損發(fā)生率高于國外報道（68％比55％），女性則低于國外報道（7％比45％），眼異常發(fā)生率與國外報道相近。少數患者還可出現平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃腸道及女性生殖道；偶有動脈瘤病變、面中部發(fā)育異常和精神發(fā)育遲滯的報道。

患者常有家族史。常染色體隱性遺傳患者或X連鎖遺傳的男性患者病情進展較快，常于16～35歲進入終末期腎��；而常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳的女性患者多病程較為緩慢，腎功能衰竭出現較晚。在同一個患病家系中，所有男性成員發(fā)生腎功能衰竭的年齡相似，但不同家系中的男性成員發(fā)生腎功能衰竭的年齡可以不同。因此，可根據患病家系發(fā)生腎功能衰竭的年齡分為：青少年型（腎衰竭發(fā)生在青少年時期）與成人型（腎衰竭發(fā)生在成年以后）。其中青少年型腎外表現更為突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常為新發(fā)突變；而成人型家系中的患者較年長，較少新發(fā)突變。

輔助檢查：

1.實驗室檢查

尿常規(guī)檢查顯示鏡下血尿和蛋白尿。腎功能檢查提示血肌酐逐漸升高最終達到終末期腎病水平。隨腎功能惡化，還會伴發(fā)其他化驗異常。如血常規(guī)檢查提示正細胞正色素性貧血，代謝性酸中毒及電解質異常，低血鈣、高血磷、血甲狀旁腺素水平升高等。

2.電測聽

早期表現為高頻范圍聽力下降。隨病程進展，聽力下降范圍逐漸擴大，甚至發(fā)展為全音域。雙側耳聾程度可不完全對稱。

3.眼科檢查

可發(fā)現視力下降、白內障，但具有診斷性的三類病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網膜斑。

4.組織病理改變

（1）腎臟活檢

特征性改變需電子顯微鏡下觀察到腎小球基底膜（GBM）廣泛增厚、變薄以及致密層網籃狀縱裂分層。光鏡下無特征性的病理變化，但�？梢姷紾BM染色不良、嬰兒樣腎小球和腎間質泡沫細胞，腎小球可出現局灶節(jié)段系膜損傷和毛細血管壁增厚，約30％腎小球可見球囊粘連。免疫熒光學檢查也無特異性，有時可見系膜區(qū)及沿GBM節(jié)段或彌漫性顆粒狀C3和IgM沉積，有時為全陰性。

（2）皮膚活檢

光鏡沒有特異性改變。但皮膚和腎臟組織的Ⅳ型膠原免疫染色可發(fā)現Ⅳ型膠原α-3鏈、α-4鏈和（或）α-5鏈缺失或異常分布。

5.基因檢查

是診斷本病的金標準�？杀憩F為COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。

診斷：Alport綜合征診斷依靠臨床表現、組織病理、家系分析及基因診斷。慢性腎炎綜合征合并慢性腎功能不全的患者，如果有家族史，同時存在高頻范圍聽力下降、前圓錐形晶狀體、或后多形性角膜萎縮、或視網膜斑；病理檢查發(fā)現腎臟GBM出現廣泛的增厚、變薄以及致密層縱裂分層的特征性改變，腎臟或皮膚組織Ⅳ型膠原免疫染色發(fā)現Ⅳ型膠原α-3鏈、α-4鏈和（或）α-5鏈缺失或異常分布，則高度提示本病，確診需要檢測COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。

鑒別診斷：

1.需要與表現為血尿、蛋白尿及腎功能損害的慢性腎小球腎炎，尤其是IgA腎病和薄基底膜腎病鑒別�？赏ㄟ^家族史、聽力檢測、眼科檢查、皮膚或腎臟活檢進行鑒別。

2.如同時存在腎炎、感音性耳聾病史及家族史者，還需與Epstein綜合征/Fechtner綜合征進行鑒別，這兩類疾病為22號染色體編碼非肌肉肌球蛋白重鏈9（MYH9）的基因突變所致，可通過基因診斷鑒別。

3.藥物如氨基糖苷類抗生素可同時造成聽力下降及腎功能異常，需仔細詢問病史、用藥史幫助鑒別。

三、治療方式

治療：Alport綜合征暫無根治療法。目前治療以支持和腎臟替代治療為主。

1.非特異性藥物干預

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）抑制劑，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑等可以通過抑制RAAS活化、調整球管反饋，降低腎小球高濾過而減少蛋白尿，延緩腎小球硬化和疾病進展。但需要監(jiān)測血鉀和腎功能，警惕高鉀血癥和腎功能快速進展的副作用。此外，需對癥處理腎功能不全所帶來的并發(fā)癥，如腎性高血壓、鈣磷代謝異常、腎性貧血和電解質、酸堿平衡紊亂。

2.腎臟替代治療

對于進展到終末期腎病的患者需進行腎臟替代治療，可選擇血液透析、腹膜透析和腎臟移植。腎移植術后需警惕發(fā)生抗腎小球基底膜病，尤其是COL4A5基因突變患者更需關注。

3.耳鼻喉科處理

助聽器有助于改善下降的聽力，但不能完全糾正聽力異常；耳鳴通常對任何治療無效，助聽器可通過擴大外周聲音而減小耳鳴干擾。

4.眼科處理

視網膜病變通常不會影響視力，不需要治療；圓錐晶狀體或白內障造成的嚴重視力損害不能通過眼鏡或隱形眼鏡矯正；晶狀體摘除及眼內晶體植入是行之有效的標準治療。

5.患者管理

包括疾病多學科綜合管理。建議在腎臟內科、耳鼻喉科及眼科規(guī)律隨診，定期評價患者慢性腎病并發(fā)癥、聽力及視力改變。避免腎毒性藥物、耳毒性藥物，避免長期暴露于高噪音環(huán)境。

6.遺傳咨詢

患者及基因攜帶者需要進行遺傳咨詢，必要時需要進行產前診斷。

診療流程圖：

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